Целью исследований является разработка новых терапевтических стратегий и фармакологических препаратов направленного действия для предотвращения и лечения онкологических, кардиологических и гепатологических заболеваний. Основное внимание проекта сфокусировано на митохондриях, являющихся ключевой точкой регуляции клеточной гибели, пориновых белках внешней мембраны митохондрий (VDAC) и их молекулярных партнерах, которые представляются наиболее перспективной мишенью для препаратов направленного действия в предотвращении, профилактике и лечении различных заболеваний.

Создание фармакологических препаратов с высокой степенью селективности и тканевой направленности их лечебного действия, требует фундаментальной научной основы и детального изучения механизмов регуляции митохондриальных пориновых белков в патологических состояниях клеток. Решению этой проблемы посвящен предлагаемый проект.

В ходе выполнения проекта предполагается выявить роль пориновых белков внешней мембраны митохондрий и их молекулярных партнеров в кардиотоксичности, алкогольной интоксикации и печеночной энцефалопатии. Планируется установить эндогенные механизмы регуляции VDAC, в числе которых могут быть взаимодействия с молекулярными партнерами, генерация свободных радикалов кислорода, окислительный и кальциевый стресс, активация протеиновых стресс-киназ, фосфорилирование пориновых белков и их молекулярных партнеров.

Выявление механизма взаимосвязи проницаемости внешней мембраны митохондрий, митохондриальных пор и каналов с устойчивостью гепатоцитов, кардиомиоцитов и опухолевых клеток к повреждающим воздействиям, а также поиск эндогенных и экзогенных регуляторов открытого/закрытого состояния VDAC каналов и агентов, регулирующих взаимодействие пориновых белков с их молекулярными партнерами (Bax, Bak, tBid, тубулин и др.), позволит разработать методики и стратегии подавления устойчивости опухолевых клеток к селективным противоопухолевым субстанциям и способы защиты клеток печени и кардиоцитов от алкогольной интоксикации, ишемии-реперфузии и других повреждающих факторов.

Перед исполнителями проекта также стоит задача определить сигнальные пути, активность которых изменяется при формировании многоклеточной резистентности, и ключевые белки-мишени, воздействие на которые позволит блокировать лекарственную устойчивость опухолевых клеток, что будет способствовать разработке новых стратегий и препаратов для противоопухолевой терапии.

Все это позволит разработать новые терапевтические подходы подавления устойчивости опухолевых клеток к избирательным противоопухолевым препаратам (включая противораковый белок TRAIL) путем адресного воздействия на пориновые белки митохондрий и их молекулярные партнеры.

Отдельной задачей проекта является организация и проведение теоретического и практического курса "Регуляция проницаемости VDAC внешней митохондриальной мембраны и роль пориновых белков и их молекулярных партнеров в защите клеток от повреждающих воздействий при различных заболеваниях" для студентов, аспирантов, молодых ученых и исследователей ИТЭБ РАН и других научных и медицинских учреждений.